MEDICÍNA PRO PRAXI / Med. Praxi. 2024;21(1):61-66 / www.medicinapropraxi.cz 62 FARMAKOTERAPIE AKTUÁLNĚ Výběr nejvhodnějšího antikoagulancia pro daného pacienta – co zohlednit? vládal pocit „bezpečného antikoagulancia“. S příchodem levnějších generických přípravků DOAC a očekávaným uvolněním preskripce pro praktické lékaře a další odbornosti je vhodné zrekapitulovat naše znalosti o bezpečném a účinném vedení léčby, o výběru optimálního léčiva pro daného nemocného. Jaké jsou klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými DOAC? Po farmakologické stránce jsou významné rozdíly mezi xabany (inhibitoru faktoru Xa) a dabigatranem (inhibitor trombinu). Dabigatran je z důvodů lepší absorpce podáván jako proléčivo a na úrovni enterocytu je hydrolýzou aktivován na účinný dabigatran. Absorpce dabigatran etexilátu probíhá lépe v kyselém prostředí (inhibitory protonové pumpy – PPI ji snižují asi na polovinu) a je snižována aktivitou eliminační pumpy P‑glykoproteinu (P‑gp). Při snížené aktivitě tohoto transportéru (geneticky nebo inhibicí léky či potravou) se vstřebávání zvyšuje asi na dvojnásobek (z 5 % na 10 %). Pro klinika z toho vyplývá, že není vhodné aplikovat při léčbě dabigatranem ani PPI (snížení dostupnosti) ani inhibitory P‑gp (zvýšení dostupnosti). Dále je významné, že dabigatran je eliminován dominantně renálně (Tab. 1). Renální insuficience vede nejen k významnému zvýšení koncentrace léčiva, ale též k výraznému prodloužení efektu. Při poklesu clearance kreatininu (ClCr) pod 50 ml/min dávku dabigatranu redukujeme a při poklesu pod 30 ml/min je lék kontraindikován (Obr. 4). Při snížení renálních funkcí je nutno počítat s odezníváním účinku kolem 72 hodin. Xabany, tedy inhibitory faktoru Xa – apixaban, edoxaban a rivaroxaban, mají podobné farmakokinetické vlastnosti, eliminace převážně extrarenálně (není nutno tak přísně sledovat clearance kreatininu a popř. dávky redukovat). Absorpci a eliminaci ovlivňuje aktivita oxidázy CYP3A4 i transportéru P‑gp, riziko lékových interakcí s inhibitory a s induktory tohoto tandemu je prakticky stejné jako u dabigatranu, pouze není interakce s PPI. Současné podávání silných a středně silných inhibitorů (např. amiodaron, verapamil) zvýší koncentraci DOAC o 50 až 100 %. Vzájemné porovnání účinnosti a bezpečnosti DOAC nemáme, pravděpodobně však rozdíly nebudou zásadní. Hodnotíme‑li celkový klinický benefit, tedy současně účinnost i bezpečnost (mozkové či koronární příhody, vaskulární mortalitu, tromboembolické příhody spolu s velkými krvácivými příhodami), pak absolutní rozdíly proti warfarinu jsou pod 1 absolutní procento (Obr. 4). Jaké dávkování je nejvýhodnější – volit přípravek s aplikací jedenkrát či dvakrát denně? Pro klinika má význam rozdílné dávkování DOAC. Rivaroxaban a edoxaban jsou určeny v nejčastější indikaci, tj. při fibrilaci síní, k aplikaci v jedné denní dávce. Naopak u dabigatranu a aplixabanu je dávka rozdělena do dvou intervalů. Jednodenní podávání je sice výhodný markentingový tah, nicméně na počátku dávkového intervalu je u významné části nemocných koncentrace příliš vysoká s rizikem krvácení, naopak na konci intervalu efekt odeznívá a zvyšuje se riziko trombotických komplikací. Z tohoto pohledu je výhodnější dávkování 2 denně, apixaban či dabigatran má při nepřímém srovnání největší účinnost při největší bezpečnosti. Též při vynechání dávky je aplikace 2× denně významně výhodnější. Který DOAC je nejvýhodnější u nemocného s vyšším rizikem krvácení, jakou dávku volit? Každý zásah do hemostázy, důležitého reparačního mechanizmu, sebou nese riziko krvácení. Neexistuje „účinné“ a přitom „bezpečné“ antikoagulans. Současná strategie je cílena na společnou cestu koagulační kaskády, tedy inhibuje jak hemostázu spouštěnou poškozením cévní stěny (zevní cesta), tak hemostázu iniciovanou kontaktem, stagnací krve či zánětem (vnitřní cesta). Nepřekvapí tedy Obr. 2. Efekt DOAC v léčbě tromboembolické nemoci (TEN), sledována incidence recidivy TEN a velká a významná krvácení – porovnání s warfarinem (analýza st. Einstein DVT+PE, AMPLIFY, HOKUSAI a RECOVER I+II) rivaroxaban recidiva TEN velké a významné krvácení apixaban edoxaban dabigatran -11 % -16 % -11 % 9 % -44 %* -19 %* -56 %* -9 % Obr. 1. Efekt DOAC na výskyt ischemických a hemoragických mozkových příhod při léčbě DOAC u fibrilace síní – porovnání s warfarinem (analýza ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE A RELY) rivaroxaban 1 × 20 mg apixaban 2 × 5 mg edoxaban 1 × 30 mg edoxaban 1 × 60 mg dabigatran 2 × 110 mg dabigatran 2 × 150 mg ischemické CMP hemoragické CMP -41 %* -49 %* -67 %* -46 %* -25 %* -74 %* 41 %*
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=